Un grand nombre des anomalies génétiques associées aux TND concernent des gènes codant des protéines de la synapse (synapses excitatrices ou inhibitrices, éléments pré et post-synaptiques) [Delorme et coll., 2013], suggérant que ces tnds sont des pathologies du fonctionnement synaptique.
D’autre part, une étude récente reposant sur l’analyse transcriptionnelle de cellules uniques réalisée sur des cerveaux d’enfants décédés avec TSA a montré que les cellules dont les perturbations du transcriptome (ensemble des arn messagers d’une cellule) étaient significativement corrélées avec les signes cliniques, sont les neurones des couches superficielles du cortex (couches 2-3), certains groupes d’interneurones (dont ceux exprimant la parvalbumine ou la somatostatine) et les cellules microgliales (Velmeshev et coll., 2019). Parmi les voies moléculaires perturbées dans ces cellules, on retrouve la synaptogenèse et la transmission synaptique ainsi que divers processus développementaux. Une étude neuropathologique réalisée chez des enfants avec tsa a également montré une réduction de la densité corticale de certains grgroupes d’interneurones (dont ceux exprimant la parvalbumine ou la calrétinine) [Adorjan et coll., 2017]. Les interneurones sont pour la plupart des neurones inhibiteurs, qui permettent de maintenir la balance excitation-inhibition et donc un fonctionnement cérébral adéquat. Un défaut dans cette balance peut entraîner des crises convulsives mais aussi des déficits cognitifs et comportementaux. De plus, il a été montré que les interneurones exprimant la parvalbumine jouent un rôle-clé dans la plasticité cérébrale au cours du développement.
En conclusion, les TND doivent être appréhendés de façon dimensionnelle plutôt que catégorielle. Leur dimension génétique (certainement complexe) est évidente mais des facteurs d’environnement (notamment l’inflammation/neuro-inflammation et ce par exemple dans le cadre de la grande prématurité) jouent vraisemblablement un rôle important dans de nombreux cas. De plus des modifications épigénétiques pourraient expliquer certains dysfonctionnements persistant à long terme et représentent une nouvelle voie de recherche pouvant potentiellement déboucher sur de nouvelles pistes thérapeutiques. Des anomalies du développement/fonctionnement synaptiques, des défauts de connectivité, des déficits en certaines populations d’inter-neurones, et une homéostasie microgliale compromise représentent les pistes mécanistiques les plus prometteuses à ce stade. Une meilleure compréhension des mécanismes génétiques et environnementaux pourra permettre à l’avenir de mettre en évidence des biomarqueurs précoces de TNDs et pourrait aussi déboucher, à plus long terme, sur la mise en place de stratégies thérapeutiques individuelles.
Source : d’après GRESSENS Pierre, « Troubles du neurodéveloppement : mécanismes », Contraste, 2020/1 (N° 51), p. 11-20. DOI : 10.3917/cont.051.0011